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代谢的肿瘤,为什么要浪费大量能量?

原标题:代谢的肿瘤,为什么要浪费大量能量?

细胞的新陈代谢是一个复杂精细的网络,包含着成千上万个有序的生化反应。在这个过程中,细胞得以生长、分裂并对外界环境做出反应来供应人体所需,对于保持人体健康具有重要意义。

然而,和非增殖性正常细胞不同,癌细胞代谢需求呈现多样性和异常性。每次分裂时癌细胞都必须复制自身组成成分,包括DNA、细胞器和脂质膜。同时,部分癌细胞表现为糖酵解方式产能,另外一部分癌细胞则表现为氧化磷酸化方式产能。两类细胞能够通过乳酸穿梭机制相互协调,代谢共生。

一直以来,癌细胞的异常代谢都被视为学界研究重点,癌症也因此被认为是一种代谢性疾病。为什么生长迅速的癌细胞,大量消耗着葡萄糖,却使用着糖酵解这种似乎很低效的产能方式?在这个问题提出将近一个世纪的时候,现代医学终于给出了答案。

高发展的肿瘤,低效能的代谢?

通常,正常细胞在有氧环境下,胞质中的葡萄糖首先转化为丙酮酸,进而在线粒体内进行氧化磷酸化,最后转化为二氧化碳,同时产生较多的三磷酸腺苷(adenosinetriphosphate,ATP)。简单来说,正常分化的细胞用氧气来“燃烧”葡萄糖。

而在无氧环境下,正常细胞优先进行糖酵解,进入线粒体的丙酮酸数量减少,产生较少的ATP。然而,肿瘤细胞却表现出异常的代谢特征。

上世纪20年代,德国生理学家、医生OttoWarburg优先发现,肿瘤细胞和正常细胞有着不一样的糖代谢模式。除了有氧状态下葡萄糖的摄取速率更高之外,即使在氧浓度正常的条件下,肿瘤细胞仍然倾向于无氧酵解,并能将代谢的乳酸分泌出细胞外,防止底物堆积。

这一发现一举拿下了1931年的诺贝尔医学奖,也就是今天几乎每本生物化学教科书都提到的Warburg效应。

当然,癌细胞具有很高的能量需求,而糖酵解是一种相对低效的代谢方式,因此,Warberg效应的理论自诞生之日起一直受到质疑,科学家们提出各种各样的假设来解释这一看起来似乎违背的现实。

作为这一理论的创始人,Warberg最初提出,癌细胞进行有氧呼吸的线粒体可能受损,但事实证明并非如此。

倘若癌细胞内线粒体功能失调,才不得不依赖于糖酵解代谢过程提供能量,但很多癌细胞能够正常进行线粒体呼吸,这说明这些细胞器的功能仍然正常。此外,一些没有线粒体缺陷的增殖细胞同样进行糖酵解代谢并消耗掉大量的葡萄糖。

其他的解释则集中在以不同的方式生产ATP可能带来的好处上,一种假说指出糖酵解增多可能有助于癌细胞更容易积累起细胞快速繁殖所必需的代谢前体。

比如,糖酵解的中间产物进入磷酸戊糖途径中,生成核苷酸和DNA所需要的合成前体。这些中间产物同样能够提供碳主链,以合成核苷酸和合成蛋白所需的多样性氨基酸(例如丝氨酸和甘氨酸)。癌细胞携带的低活性丙酮酸激酶,会对糖酵解进行最后的催化。这一发现进一步验证了糖酵解中间产物在细胞增殖过程中的关键性作用。

此外,还一种观点认为,是癌细胞所处的环境因素改变促使癌细胞发生能量代谢的转变。随着肿瘤组织的生长增大和扩散,微环境中无法满足癌细胞的营养需求,造成癌细胞的缺氧和HIF的表达和“稳定化”,使癌细胞对缺氧发生一系列的适应性反应。

包括一些糖酵解的酶和糖转运载体表达增加,线粒体呼吸功能受到抑制,能量代谢从氧化磷酸化向糖酵解“漂移”,糖酵解增强。由于肿瘤新生血管的功能较差,肿瘤组织缺氧状态不能得到较好地改善,肿瘤组织内部的氧水平波动较大,存在较大的时间和空间差异性,从而促进和维持糖酵解的水平。

但遗憾的是,这些理论都没有得到广泛的支持,或者缺少更多数据的验证。

解决低效率代谢困境

这一难题困扰着科学家们有一个世纪之久。近日,顶刊《科学》和《分子细胞》则对于这一难题相继给出了答案。

在《科学》刊登的论文中,美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心的研究人员并没有直接从癌细胞入手,而是聚焦于一类免疫细胞。在过去的研究中,免疫学家发现,特定情况下,比如需要抵抗感染时,活化的效应T细胞(Teff细胞)也会转变代谢类型。

研究团队发现,启动Teff细胞转变为糖酵解代谢的关键分子是一种叫作乳酸脱氢酶A(LDHA)的代谢酶,负责将丙酮酸转化为乳酸。

动物实验的结果显示,发生细菌感染后,Teff细胞缺乏LDHA时,细胞内PI3K的信号通路会受到抑制,导致小鼠不能有效抵抗细菌感染。这意味着,代谢酶的作用可以影响需要PI3K的信号通路。而作为一个关键的信号分子,PI3K的功能几乎就像细胞代谢的总指挥。

像其他激酶一样,PI3K也需要依靠能量分子ATP来完成工作。也就是说,随着细胞转变为Warburg代谢,葡萄糖仅部分分解,在细胞质中迅速产生能量分子ATP。相比之下,如果细胞使用氧气燃烧葡萄糖时,部分分解的分子在线粒体中进一步分解,生产ATP的速度较慢。

换句话说,Warburg代谢快速产生ATP,确保了PI3K持续保持活性。这一发现改变了生物化学家普遍接受的观点,即认为新陈代谢是细胞信号传导的次要因素。这同时也就意味着,靶向代谢可能是阻止癌症生长的一种有效方法。

在《分子细胞》上,麻省理工学院的团队尝试抑制癌细胞进行发酵的能力来探索癌细胞的异常代谢。为此,他们用一种药物处理细胞,迫使它们将一种叫做丙酮酸的分子从发酵途径转入有氧呼吸途径。

正如此前研究所表明的那样,阻断发酵会减缓癌细胞的生长。随后,研究人员试图找出如何在阻断发酵的同时,恢复细胞的增殖能力。他们尝试的一种方法,是刺激细胞产生NAD+,这种分子可以帮助细胞处理在细胞制造DNA和蛋白质等分子时被剥离出来的额外电子。

当研究人员用刺激NAD+产生的药物处理细胞时,他们发现细胞又开始迅速增殖,尽管它们仍然不能进行发酵。这意味着,当细胞快速生长时,它们对NAD+的需求或许比对ATP的需求更大。

在有氧呼吸过程中,细胞会产生大量的ATP和一些NAD+。如果细胞积累的ATP超过了它们可以使用的数量,呼吸就会减慢,NAD+的产生也会减慢。因此,改用效率较低的方法生产ATP,让细胞产生更多的NAD+,实际上是帮助细胞更快地生长。

很快,研究人员在其他类型的快速增殖细胞(包括免疫细胞)中测试了这一想法。结果显示,阻断发酵但允许NAD+生产的替代方法使细胞能够继续快速分裂。他们还在酵母等非哺乳动物细胞中观察到了同样的现象,这些细胞进行了一种不同类型的发酵,产生了乙醇。

这同时暗示着,迫使癌细胞切换回有氧呼吸而不是发酵的药物可以提供一种可能的方法来治疗肿瘤。

癌细胞的能量代谢异常具有相当的普遍性,也与癌细胞的其他特征相互影响,是癌细胞最显著的特征之一。癌细胞无氧糖酵解的发生是将近一个世纪以来的谜题,但人们依旧乐观地交出了可信靠的答案。

当然,癌细胞的能量代谢存在巨大的异质性,不仅与所处的微环境、基因表达、信号转导通路等相关,也与癌细胞的来源有关,因此以能量代谢为靶点进行治疗也存在一定的挑战。但我们有理由相信,随着医学研究的进步,以能量代谢为靶点治疗会更多地落地临床,人类长期抑制、甚至治愈肿瘤的愿望也将有可能实现。